ヘルパンギーナの主な病原は、エンテロウイルスといわれるウイルスです。エンテロウイルスは、ピコルナウイルス科に属する多数のRNAウイルスの総称であり、ポリオウイルス、A群コクサッキーウイルス、B群コクサッキーウイルス、エコーウイルス、エンテロウイルス68〜71型など多くを含むウイルスです。

大部分のヘルパンギーナを引き起こす原因となるウイルスは、A群コクサッキーウイルスであり、各種の血清型が分離されています。またB群コクサッキーウイルスやエコーウイルスなどが原因となることもあります。

感染経路は、主に糞便からの経口感染によって引き起こされます。急性期に最もウイルスが排泄され、回復後にも2〜4週間の長期間にわたってウイルスが便から検出されます。そこから手を介してほかの食器や食物にウイルスが移ることで感染します。飛沫感染もあります。ウイルスに感染してから発症するまでの潜伏期間は2〜4日といわれています。

エンテロウイルスによる感染は、一度罹患すると終生免疫を獲得します。しかし、エンテロウイルスは前述したように多くの種類に分類されるため、異なる型のウイルスによって何度もヘルパンギーナに罹患することがありますので注意が必要です。