手足口病は、ウイルスに感染することで起こります。原因となる主なウイルスは、エンテロウイルスのコクサッキ−A16（CA 16）やエンテロウイルス71（EV 71）ですが、その他のエンテロウイルスによっても引き起こされることがあります。いずれのウイルスであっても現れる症状は同じであり、流行の中心となるウイルスの種類はその年によって異なることが認められています。

感染経路としては、飛沫感染や経口感染が考えられています。感染してから発症するまでの潜伏期間は3〜7日といわれています。

主な症状が消失した後も3〜4週間は糞便中にエンテロウイルスが排泄されることがあり、回復した後も長期間にわたってウイルスが排泄され、感染源となることがあります。

一度、手足口病に罹患すると、感染を受けたウイルスに対する終生免疫を獲得しますが、エンテロウイルスは多くの種類があるために、異なったウイルス感染を受けて何度も手足口病に罹患することがあるので注意が必要です。