主な症状は、口腔内および四肢末端（手足）に現われる水疱性の発疹です。主に発疹のできる部位をみると、口腔内の発疹は口腔全体にみられ、水疱となって潰瘍を形成して数日（4〜6日）で治癒します。四肢末端の発疹は、手においては手のひらが最も多く、次いで手背部、肘に多くみられます。足においては足の裏、足の背部、膝で多くみられます。水疱は時間の経過と共に乾燥して淡褐色となり、治癒します。

発病初期に38℃前後の発熱を伴うことがあります。罹患したすべての人が発病するわけではなく、全体の1/2 〜1/3程度だといわれています。発熱は1〜4日間程度で下降します。

手足口病はほとんどの場合、自然に治癒してしまいますが、合併症として、頻度は非常に少ないのですが、無菌性髄膜炎・脳炎、急性心筋炎などを併発することがあります。手足口病の流行中に、急性脳炎などにより急死した事例がマレーシア（1997）や台湾（1998）、我が国（1997）においても報告されています。したがって、発熱以外に頭痛、嘔吐、さらに呼吸困難やむくみ等の心不全徴候の出現にも十分注意することが大切です。

手足口病は、ほとんどが4才頃までに罹患し、終生免疫を獲得しますが、前述したようにエンテロウイルスは多種類にわたるため、非常に例数は少ないのですが、大人になってから女性では妊娠時に罹患することがあります。成人例では皮膚症状がかなり強く出現することがあります。成人になって罹患した場合は、諸症状に対して十分に注意する必要があります。