手足口病と同じような症状を示す疾患として、水痘（水ぼうそう）、ヘルパンギーナがあります。

水痘は、ヘルペスウイルスの一種の水痘・帯状疱疹ウイルスによって起こる病気です。全身に赤い発疹が現れて、エンドウ豆大の水疱になります。水疱は数日でかさぶたとなります。発疹は全身のいたるところにみられます。発疹の数が少なく軽症な場合は、発熱も38〜39℃くらいで2〜4日で下降しますが、重症の場合には39℃前後の熱が1週間位続くこともあります。子供に多くみられる疾患であり、冬〜春にかけて流行します。

発病する原因は手足口病と同じく、主にエンテロウイルスによって引き起こされます。一般的なかぜの症状（熱に伴う頭痛や筋肉痛、嘔吐や下痢）のほかに、以下のような特徴を示します。

突然発熱し、高熱が3日前後続きます。口腔内の粘膜疹が特徴です。咽頭粘膜の発赤が顕著となり、口腔内に直径1〜3mm程度の水疱疹が数個〜10数個できます。これは発熱と同時か1日後くらいに出現します。水疱疹はやがて破れ、浅い潰瘍を形成して疼痛を伴います。発熱については1〜4日間程度で下降し、粘膜疹も4〜6日で消失してしまいます。子供に多くみられる疾患であり、初夏にかけて流行します。

水痘は発疹が全身に認められること、ヘルパンギーナは口腔内にのみ発疹が認められることから手足口病との鑑別が可能です。